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壳聚糖脲类衍生物的制备及生物活性研究
张晶晶
Subtype博士
2020-05-22
Degree Grantor中国科学院大学
Place of Conferral烟台海岸带研究所
Degree Name理学博士
Keyword壳聚糖,化学修饰,脲基团,抗菌活性,抗氧化活性
Abstract壳聚糖是目前地球上继纤维素之后最丰富的生物多糖,壳聚糖主要通过甲壳素脱乙酰化而制得。因具有无毒、生物相容性良好、天然可降解、生物活性优良等特点,壳聚糖在生物高分子材料方面用途广泛。但是,壳聚糖水溶性差、抗菌谱窄、生物活性相对较弱的缺点限制了其进一步商业化利用。化学修饰可改变壳聚糖的分子结构,进而改善其机械性能及化学生物特性。取代脲基团具有良好的生物活性,因此,可通过化学修饰的方法将活性脲基团接入壳聚糖骨架中,以获得水溶性好、生物活性强的壳聚糖衍生物。 本论文通过不同化学修饰方法制备了四个系列共38种新型壳聚糖脲类衍生物,分别为N,O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物、N-脲基化壳聚糖衍生物、N-脲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物和N,N,N-三甲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物。采用红外光谱和核磁氢谱鉴定了壳聚糖脲类衍生物结构正确性,并通过元素分析计算了壳聚糖脲类衍生物的取代度。通过抗菌活性测试和抗氧化活性测试研究了活性脲基团的引入对壳聚糖衍生物生物活性的影响,并探讨了结构与生物活性之间的构效关系。此外,还采用CCK-8法测试了所有样品在不同浓度下对L929细胞体外生长情况的影响。 首先,以氯乙酰壳聚糖为中间体,将含有苯环和唑类化合物的吡啶脲基团接入壳聚糖中得到八种N,O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物。通过抗菌活性测试发现,取代脲基团的引入提高了壳聚糖衍生物的抑菌活性,提高幅度大于25%,且衍生物抑菌活性与电负性呈正相关。抗氧化活性测试结果表明,含取代脲基团壳聚糖衍生物的抗氧化能力相较于壳聚糖和氯乙酰壳聚糖有明显提高。尤其在最高测试浓度1.6 mg/mL下,衍生物对DPPH自由基、超氧阴离子自由基和羟基自由基清除能力均超过60%。细胞毒性测试结果表明,大部分样品对L929细胞毒性较低,其中,接枝唑类脲基团壳聚糖衍生物甚至具有促进细胞生长的作用。 其次,基于甲氧羰基壳聚糖中间体与过量含氨基类化合物反应形成取代脲结构机理,合成三种N-吡啶脲基化壳聚糖衍生物、三种季铵化N-吡啶脲基化壳聚糖衍生物、四种N-苯环脲基化壳聚糖衍生物和四种N-唑类脲基化壳聚糖衍生物。N-吡啶脲基化壳聚糖衍生物抗氧化活性测试结果显示,所合成脲基化壳聚糖衍生物的抗氧化活性均高于壳聚糖和甲氧羰基壳聚糖,且季铵化壳聚糖衍生物抗氧化活性明显强于相应未季铵化壳聚糖衍生物。N-苯环脲基化壳聚糖衍生物和N-唑类脲基化壳聚糖衍生物抗菌活性测试结果表明,所有衍生物抑菌活性较原料壳聚糖略有提高,但提高作用并不显著。抗氧化测试结果发现,它们的抗氧化活性得到极大提升,尤其是N-三氮唑脲基化壳聚糖,浓度为0.8 mg/mL时,其DPPH自由基清除能力可达98.90%。此外,细胞毒性测试数据表明,在浓度500 μg/mL下,经样品处理的细胞存活率均在60% 以上。 然后,为研究取代脲基团的引入对N-脲基化壳聚糖衍生物生物活性的影响,设计合成了八种N-脲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物。结果表明,衍生物的抑菌活性相较于N-脲基化壳聚糖有明显提高,但取代脲基团的引入对N-脲基化壳聚糖衍生物抗氧化能力的提高效果并不显著。该结果说明壳聚糖接枝取代脲基团可得到抗菌活性优良的壳聚糖衍生物,将壳聚糖直接脲基化对提高其抗氧化活性更加有利。 最后,为对比三甲基季铵盐基团对含活性脲壳聚糖衍生物生物活性的影响,合成了八种N,N,N-三甲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物。此系列衍生物对测试真菌的抑制作用非常显著,对灰葡萄孢菌抑制生长作用尤其明显,浓度为1.0 mg/mL时,几乎所有样品的抑制率在80% 以上。此外,衍生物呈现出吸电子能力越强、抑制率越高的规律。三甲基季铵盐基团与活性脲基团的结合也明显提高了壳聚糖衍生物的抗氧化活性,且依然呈现出吸电子能力越强、抗氧化活性越好的规律。所有系列壳聚糖脲类衍生物中,N,N,N-三甲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物的抗菌活性最优,所有产物的抑菌率在70% 以上,其细胞毒性较低且抗氧化能力与脲基化壳聚糖衍生物类似。因此此系列衍生物集合了水溶性好、抑菌能力强、抗氧化活性优良、毒性低等特点,具有良好的应用前景。 本论文系统开展了壳聚糖脲类衍生物制备方法的研究,并进行了结构表征和体外活性测试,筛选出兼具优良抗菌和抗氧化活性的N,N,N-三甲基-O-接枝取代脲基团壳聚糖衍生物,这有助于拓宽壳聚糖在生物高分子材料方面的应用。
MOST Discipline Catalogue理学
Language中文
Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.yic.ac.cn/handle/133337/24227
Collection中科院烟台海岸带研究所知识产出_学位论文
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GB/T 7714
张晶晶. 壳聚糖脲类衍生物的制备及生物活性研究[D]. 烟台海岸带研究所. 中国科学院大学,2020.
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